AMR-GC-VALIDATE

Neisseria gonorrhoeae, patógeno designado como de alta prioridad por la OMS, causa 82 millones de infecciones anuales y ha desarrollado secuencialmente resistencia a todas las clases de antimicrobianos utilizados para el tratamiento de la gonorrea.

Las cefalosporinas de espectro extendido (ESC) son actualmente la única opción terapéutica, aunque la resistencia a cefalosporinas está presente de forma esporádica, mientras que la resistencia a macrólidos ya se ha expandido globalmente. En paralelo, zoliflodacina y gepotidacina, nuevos inhibidores de topoisomerasas, han completado recientemente los ensayos Phase 3 con altas tasas de curación.

A pesar de la prevalencia individual de resistencia a azitromicina y cefalosporinas, su ocurrencia de forma simultánea es muy esporádica (<0.3%), lo cual sugiriere que existen barreras epistáticas que previenen esa resistencia dual. Adicionalmente, mutaciones en GyrB D429N que confieren resistencia a zoliflodacina causan resistencia cruzada con gepotidacina según el contexto genético de la cepa, sugiriendo la existencia de interacciones epistáticas que también afectan a mecanismos de resistencia a nuevos anticrobianos. Más allá de mutaciones genéticas estables, las metiltransferasas con cambio de fase y la metilación reversible del ADN permiten una tolerancia transitoria no-hereditaria que precede a la resistencia genética permanente.

Sin embargo, la tolerancia a antibióticos regulada por la epigenómica y su papel en facilitar la evolución de la resistencia son todavía un campo de trabajo por explorar en N. gonorrhoeae y otros patógenos.

AMR-GC-VALIDATE integra tres objetivos complementarios:

1. estudios de asociación del genoma completo (GWAS), epistasis (GWES) y estudios de selección en >20,000 genomas de N. gonorrhoeae para identificar determinantes de resistencia aún no caracterizados e interacciones epistáticas que subyacen a la susceptibilidad a azitromicina, ceftriaxona, zoliflodacina y gepotidacina;
2. experimentos paralelos de evolución in vitro en cepas genéticamente diversas bajo selección antimicrobiana simple y dual, junto con un estudio multi-ómico (genómica, epigenómica, transcriptómica), para caracterizar trayectorias mutacionales, impacto en fitness, y mecanismos de tolerancia mediados por la epigenómica; y
3. mutagénesis sistemática en diversos contextos genéticos, perfilado epigenómico-transcriptómico, y caracterización bioquímica para establecer la causalidad y base mecanística de la resistencia.

Los resultados permitirán la identificación de nuevos biomarcadores que permitan una vigilancia de linajes resistentes más precisa, así como la identificación de nuevas dianas terapéuticas, a la par que establecerán un marco de vigilancia proactiva de la resistencia dual a azitromicina y ceftriaxona, así como a zoliflodacina y gepotidacina antes de su uso clínico generalizado, pasando de una salud pública reactiva a anticipatoria alineada con prioridades de la OMS.